關(guān)于褪黑素的六個疑問

早在1917年，人們將牛松果體碾碎后倒入到養(yǎng)著蝌蚪的容器內(nèi)，半小時后發(fā)現(xiàn)蝌蚪的皮膚、內(nèi)臟變得透明。研究者發(fā)現(xiàn)松果體內(nèi)的活性因子具有在黑素細胞內(nèi)聚集黑色素顆粒的能力，并將其命名為褪黑素。之后在1958年，由Aaron Lerner帶領(lǐng)的團隊分離松果體活性因子得到了褪黑素。

 

褪黑素是在晝夜周期的黑暗時間段產(chǎn)生的神經(jīng)激素，市售的多為人工合成的產(chǎn)品。褪黑素在人體內(nèi)的濃度呈現(xiàn)出晝低夜高的規(guī)律，即白天褪黑素分泌受到抑制，晚上褪黑素分泌增加。正常情況下，人體褪黑素的水平會在晚上就寢前1～2小時開始增加，在凌晨2～4點達到頂峰，然后下降直至早上停止分泌。在人的一生中，褪黑素在出生后的3～4個月后開始分泌，在青春期前達到峰值，青春期后分泌逐漸減少，到老年時達到***值。這可能也就是某些老年人產(chǎn)生諸多睡眠問題的主要原因，事實上“老年性失眠”一直困擾著很多老人。

睡眠是人類身體健康的重要保障。由于嚴密控制的晝夜節(jié)律，人類通常每天只會周期性常規(guī)地睡一次覺，神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和遺傳因素調(diào)節(jié)著睡眠的傾向，包括腺苷、血清素和褪黑素等。

褪黑素，又被稱為睡眠激素，是人體睡眠-覺醒周期的核心部分。它的產(chǎn)生隨著黑暗而增加，促進健康睡眠，幫助調(diào)整身體的晝夜節(jié)律，作用于體內(nèi)的MT1、MT2和MT3受體，其中MT1和MT2受體負責調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和睡眠，即有助于促進睡眠。

有研究表明，補充褪黑素可以改善兒童、成人、老年人以及絕經(jīng)后婦女的睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間以及睡眠質(zhì)量，且長時間服用的反彈率低，無依賴性及戒斷反應(yīng)。此外，褪黑素還可以***和減輕時差反應(yīng)。有證據(jù)顯示在跨越了5個或更多時區(qū)的飛行之后，在到達目的地后，臨睡前服用褪黑素可以有效地減少時差反應(yīng)。

在英國，褪黑素被作為處方藥使用，可用于治療55歲及以上人群的睡眠問題及由于時差引起的睡眠問題。褪黑素還可以用于幫助解決兒童的睡眠問題和***成人頭痛。在2013年發(fā)表在《科學公共圖書館·綜合》上的一篇文章綜合回顧性分析了19項涉及1683名女性和男性服用褪黑素膳食補充劑研究的結(jié)果，表明褪黑素使得入睡速度平均快了7分鐘，總睡眠時間平均增加了8分鐘。

此前的一項薈萃分析也表明，褪黑素在短期內(nèi)(指4周或更短時間)用于治療大多數(shù)原發(fā)性睡眠障礙是有益的。然而，有系統(tǒng)評價的文章指出褪黑素治療失眠的結(jié)果雖然是陽性的，但卻很“微弱”，還需要有更多大樣本研究加以支撐，目前使用褪黑激素治療失眠和晝夜節(jié)律性心律失常的有效證據(jù)還較少。事實上，褪黑素對于原發(fā)性失眠癥的有效性還受到一些臨床指南的質(zhì)疑。

年輕人平均服用0.1～0.3mg的褪黑素就可達到生理性的100~200pg/ml的血藥濃度。服用1mg則會達到500～600pg/ml的血藥濃度，遠遠高于生理濃度。不過在實際臨床應(yīng)用中，由于存在個體差異，藥物劑量的范圍較大，應(yīng)用于睡眠障礙時，劑量可達到0.6～5mg/天。

褪黑激素的生物利用度在個體間存在很大的差異。在服用固定劑量后，循環(huán)中產(chǎn)生的褪黑激素濃度個體差異明顯。實際情況是，健康成年人夜間血液循環(huán)中內(nèi)源性褪黑素的峰值濃度差異就可能會超過10倍，因此外源性補充0.5mg的劑量可能會導致一個個體的超生理水平，但又有可能會接近另一個個體的正常夜間水平。

使用褪黑素時，還應(yīng)考慮給藥劑型及給藥途徑。是普通制劑還是緩釋制劑，是口服還是鼻內(nèi)、經(jīng)皮和經(jīng)黏膜給藥的方法，這些因素都會影響藥物達到峰值的時間和持續(xù)時間。

褪黑素的不良反應(yīng)

褪黑素的使用較安全，適量的服用無明顯的毒副作用。不過，在臨床應(yīng)用中，服用褪黑素還是會存在一定的不良反應(yīng)，常見的包括嗜睡、頭暈、頭痛、惡心等。一項系統(tǒng)性評價指出，在0.15～12mg/天，4～29周的治療周期中，***常見的褪黑激素不良反應(yīng)是白天嗜睡(1.66%)、頭暈(0.74%)、頭痛(0.74%)、其他與睡眠相關(guān)不良事件(0.74%)和體溫過低(0.62%)。嚴重或具有臨床意義的不良事件相對較少，包括焦慮、心悸、噩夢、情緒波動、疲勞和皮膚刺激等。大多數(shù)這些不良反應(yīng)要么在不調(diào)整褪黑素劑量的情況下在服用的前幾天內(nèi)自行消失，要么在停止褪黑素治療后立即消失。

如果有肝腎方面的問題，風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥或狼瘡或任何其他自身免疫性***，應(yīng)當慎用褪黑素。對于孕婦或想要母乳喂養(yǎng)的女性來說，應(yīng)避免使用褪黑素。截至目前褪黑素對于胎兒的安全性研究較少，但可確定褪黑素會經(jīng)乳汁分泌，也就是說有可能會引起嬰兒嗜睡。

褪黑素會影響我們的夢嗎？

出現(xiàn)奇怪的夢是服用褪黑素常見的不良反應(yīng)。

人的睡眠有兩個主要階段：非眼球快速運動睡眠和眼球快速運動睡眠。夢突然變得奇怪是服用褪黑素常見的不良反應(yīng)。一般在入睡后的60～90分鐘，眼睛快速地左右移動(盡管眼瞼仍然閉著)，大腦活動增加，呼吸變得更快和不規(guī)則，心率加快，大部分夢在快速眼動睡眠期間發(fā)生。雖然在非快速眼動睡眠期間也可以做夢，但在快速眼動睡眠期間做的夢往往更加“栩栩如生”。

當睡眠不足時，即睡眠時間少于***的快速眼動睡眠時長時，為補足睡眠，快速眼動睡眠時間會相應(yīng)延長，這種現(xiàn)象被稱為“快速眼動反彈”。睡眠不足后長時間的“快速眼動反彈”會導致出現(xiàn)生動的夢境，當這些激烈、生動或怪異的夢中摻雜著令人不安的內(nèi)容時，就出現(xiàn)了所謂的“噩夢”。

如果對此不良反應(yīng)無法忍受，則可以考慮降低褪黑素的劑量或停用褪黑素。

醫(yī)生該如何規(guī)范使用褪黑素？

大多數(shù)人的身體會自行產(chǎn)生足夠的內(nèi)源性褪黑激素，以供睡眠。一般情況下，你可以采取一些措施來充分利用你的自然褪黑激素以求***睡眠。但如果你正在經(jīng)歷失眠或克服時差，或者是一個需要早睡早起的“夜貓子”，則可以嘗試短期補充褪黑素。

鑒于對于褪黑素的爭議，各國家或地區(qū)對于褪黑素的管制要求并不相同。

如果你在服用褪黑激素，則必須在正確的時間點服用，否則可能會使生物鐘朝著錯誤的方向轉(zhuǎn)變，甚至不產(chǎn)生幫助睡眠的效果。事實上，每個人服用褪黑素的理想時間點很難預(yù)測，或者說至少很難“一言概之”。此外，褪黑素“對于消費者而言并不容易把控”。例如，對于輪班的人來說，可能很難確定服用褪黑激素的正確時間點，因為他們改變的睡眠時間表和暴露在光線下的時長可能會改變身體對于褪黑激素敏感的時間點。還有，大多數(shù)褪黑激素產(chǎn)品的說明書都建議旅行者在新時區(qū)的夜間睡眠前服用，無論跨越多少個時區(qū)或旅行方向都建議這樣做。

褪黑素使用時還需要注意與其他藥物之間的相互作用。褪黑素主要經(jīng)細胞色素酶P450 CYP1A2代謝為6-羥基褪黑素，經(jīng)腎臟排出。相關(guān)經(jīng)該酶代謝的藥物或食物可能會影響褪黑素的代謝。煙、酒也會影響褪黑素的作用，所以服用期間應(yīng)當避免飲酒與抽煙�？挂钟羲帲ㄈ绶�伏沙明或丙咪嗪）、雌激素（避孕或激素替換療法）、西咪替丁、卡馬西平等可能與褪黑素產(chǎn)生相互作用，減弱或加強彼此的藥效，導致不良反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展，應(yīng)謹慎合用。

如果是由于褪黑素缺乏（如老年性失眠），生物鐘紊亂所引起的睡眠問題，那么褪黑素可能會很有效，但如果睡不著是因為焦慮、抑郁等精神問題，那就沒有那么好效果了。事實上，適量食用褪黑素類產(chǎn)品不會對人體健康產(chǎn)生危害，還會有一定的改善睡眠的功能，但眾所周知不能僅僅依靠保健品或藥物來解決睡眠問題，積極尋找引起睡眠障礙的心里原因進而克服才是“王道”。要確定失眠是否是由于心理壓力過大？咖啡和茶喝多了？晚上熬夜玩手機？長期翻班等因素所引起。